Luego de la sublevación mapuche de 1599, la excusa de lograr la paz con los aborígenes resultó propicia para expediciones al mando de misioneros religiosos. Estas misiones, sin embargo, no tuvieron gran éxito.
Hacia 1670, Nicolás Mascardi, un sacerdote católico, fundó una misión a orillas del Nahuel Huapi, pero como tantos otros misioneros de su tiempo en la zona, probablemente fue muerto por los nativos. Si bien Mascardi, protegido por el virrey de Perú, partió en misión con la excusa de recuperar a las almas perdidas de la mítica Ciudad Encantada de los Césares, éste acabó levantando una capilla y fundando una misión que se proponía una continuidad de 47 años. Mascardi realizará cuatro viajes exploratorios, pero no regresará del último al tiempo que la misión será destruida.
En 1703, llegarían otros jesuitas: el holandés Felipe de la Laguna, regresa a la misión abandonada y se sumarán además Jose Guillelmo. Guillelmo hablaba no solo lengua araucana sino también otras dos lenguas regionales y al parecer escribió sendas gramáticas hoy desaparecidas. Esta vez, la acción se orienta a evangelizar a los aborígenes.
Estos jesuitas traerían las primeras ovejas a la región y buscarían además nuevas vías de comunicación a través de los diferentes pasos de la cordillera. En una de éstas expediciones, Felipe de la Laguna es envenenado. Más tarde, Guillelmo, que quedaría a cargo de la misión se aventuraría a la búsqueda de un nuevo paso, el paso de Vuriloche que recorrerá totalmente hacia 1715. En el interín la misión es destruida otra vez y vuelta a reconstruir. Laguna fue probablemente asesinado en 1707 y Guillelmo, fue también, aparentemente envenenado por los indígenas.
Francisco de Elguea, el último sacerdote a cargo de la misión del Nahuel Huapi, fue también asesinado por los nativos en 1708. Finalmente, los jesuitas del colegio de Castro en Chiloé, Chile, se rindieron. Solo hubo un breve intento medio siglo más tarde a cargo del padre Guell.